凈化車間注射劑生產工藝流程

凈化車間中玻璃瓶大容量注射劑生產工藝流程如下：

1. 凈化車間注射劑配制工序

(1)配制的定義：大容量注射劑配制工序，是用注射用水將原料溶解并配制成各種液體分散體系的過程。

(2)原輔料的選擇和處方的確定：注射劑所采用的原輔料，分為固體、液體、氣體(少部分產品可能會用到二氧化碳或氮氣一類的氣體保護)，注射劑原料一般要求使用注射級規格，輔料至少使用制品級規格，如果達不到要求，可以自己進行再處理(比如精制)，以達到注射級要求。大容量注射劑和小容量注射劑原輔料要求一致，注射劑原輔料對微生物限度和熱原有控制要求。注射劑原輔料應從經審計評估確認的合格供應商處購買，并且每批物料須根據企業內控標準進行檢驗檢測，檢驗合格出具合格的原輔料檢驗報告書，方可領用。

(3)備料稱量：操作人員根據指令領取原輔料(備注：有些原輔料需要按照前處理工藝進行物料前處理，如粉碎、研磨、乳化等)，根據處方量(標準量)與配制批量，稱取所需的原料、輔料，填寫好物料標識，防止物料混淆。

(4)投料：在混合設備(如混合罐、配料罐等)中加入一定量的注射用水，然后將備好的原輔料，按工藝要求的投料順序，依次投入混合設備中。

(5)定容：向混合設備中繼續加入注射用水，制成預定批量。

(6)混合：開啟混合設備(如攪拌槳)進行混合，至預定的混合時間結束(該時間應能保障混合液混合均勻)。

(7)過濾：將上一步所得的混合液進行過濾，所得濾液經檢測合格后放行灌裝(根據工藝和風險確定檢測項目)。

2. 凈化車間注射劑配制方法

配制方法可以分為濃配-稀配法和一步配制法。

(1)濃配-稀配法：是將全部制物用部分處方量的溶劑在濃配罐中溶解，配制成濃溶液，加熱或冷藏后過濾到稀配罐中，然后稀釋至所需濃度。濃配的重點在于用部分處方量的溶劑將制物全部溶解，是一個溶解的過程，常使用加熱攪拌或先加熱再冷藏等方式。稀配的重點在于確保制液符合預定的質量標準，是一個定容的過程，如有pH值等要求，也在稀配階段進行調節。

(2)一步配制法：它是在同一個配液罐中加入大部分處方量的溶劑，攪拌溶解全部原輔料，然后直接加溶劑至處方量，過濾，得到符合質量標準的溶液。

(3)過濾：在濃配或者稀配過程中，制物成分與溶劑攪拌混合充分溶解之后，都須要進行循環過濾。由于認識到活性炭的使用對潔凈區的潛在污染及微小粒徑很難過濾除去，使得現階段制劑行業對活性炭在過去常規工序的認識上有了進步。活性炭吸附熱原的功能可以由超濾較好地替代，但在一些注射劑工藝中，活性炭還具有脫色和吸附雜質的作用。因此對于不同的品種和工藝，活性炭使用的取舍要衡量利弊，綜合考慮。稀配或步配制后均采用無菌過濾直接進入灌裝工序。

3. 注射劑凈化車間洗瓶工序

當前的洗瓶、干燥滅菌、灌裝、加塞、軋蓋(或封口)被整合到洗烘灌封聯動線上完成。玻璃瓶灌裝系統一般由洗瓶機、滅菌隧道(選配)、灌裝加塞機、軋蓋機組成。部分終滅菌的玻璃瓶大輸液產品工藝可以不采用隧道烘箱進行滅菌、干燥，直接洗瓶、潔凈壓縮空氣吹干后，即可進入灌裝工序。

玻璃瓶灌裝主要涉及的容器和材料有鈉鈣玻璃瓶、低硼硅玻璃瓶、中硼硅瓶玻璃瓶、丁基膠塞、鋁蓋等。玻璃瓶灌裝通常包括洗瓶、瓶滅菌(選配)、灌裝、膠塞清洗、膠塞滅菌(可選)、加塞、軋蓋等工序。玻璃容器的清洗過程能有效去除容器內的污染物，初洗可使用純化水或注射用水進行淋洗，以去除玻璃容器內外表面附著的污染物，終淋洗水應符合注射用水的要求。灌裝清洗工藝需要關注以下污染物并對其進行控制：①微生物污染水平；②熱原；③不溶性微粒，即制物在生產或應用中經過各種途徑污染的微小顆粒雜質，其粒徑在1~50um，是肉眼不可見、易動性的非代謝性的粒子；④可見異物，即在規定條件下目視可觀測到的不溶性物質，其粒徑或長度通常大于50um，一般來自于容器生產、包裝以及運輸的固體微粒物質(如玻璃碎片)；⑤化學污染物，如用于表面處理的多余的化學物質。中凈環球凈化可提供無菌車間、凈化車間的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

清洗設備設計成旋轉式或者箱體式系統。清洗介質包括無菌過濾的壓縮空氣、純化水(僅限初洗)或與注射用水相連的循環水，后沖淋水，須使用注射用水。清洗程序包括以下步驟：①超聲波初洗，通過噴嘴用純化水或循環注射用水噴淋瓶內外，瓶子注滿水后通過超聲波清洗段；②純化水清洗，經過超聲波初洗的瓶子通過“三氣三水”交替反復清洗，該步驟目前多數情況下使用注射用水；③注射用水噴淋，使用注射用水進行后一次淋洗， 通入無菌過濾的壓縮空氣吹干。

4. 注射劑凈化車間干燥滅菌工序

對于經過清洗的玻璃容器，由傳送帶送入隧道式烘干機進行烘干滅菌。隧道式烘干機一般使用單向熱風通道，采用干熱滅菌的方法，對清洗后的玻璃容器進行滅菌和干燥。該工序需要關注和控制的污染為微生物、熱原、不溶性微粒、可見異物。生產無菌制品所用到的物料容器(如桶、罐)要保持干燥，從清洗到滅菌的時間要盡可能短，滅菌后的容器應有儲存時限，儲存時限應經過驗證，后清洗后的內包裝材料、容器和設備的處理應避免被再次污染。

5. 注射劑凈化車間膠塞清洗和滅菌

為了減少膠塞和振蕩料斗及膠塞和軌道之間的摩擦力，提高膠塞輸送的流暢性，提高上機率和壓塞率，同時避免膠塞之間的粘連，之前由廠在清洗膠塞時進行硅化，即在清洗用水(注射用水)中加入硅油使膠塞表面形成硅油乳膜，但是硅化會增加注射液被污染的可能性，并使玻璃瓶頸處產生“掛油”現象。

目前普遍采用以下方法：①膠塞出廠前進行表面硅化，到廠只進行清洗滅菌；②在膠塞生產過程硫化之前硅化，稱為固化硅油；③采用覆膜膠塞，不需要硅化。

膠塞清洗后采用熱壓滅菌法進行滅菌，膠塞清洗后到使用前的轉運過程中應避免被二次污染。

6. 注射劑凈化車間灌裝工序

大容量注射劑的灌裝工藝指將配制好的液體，按照規定的裝量，灌入預定的容器中，并進行密封。大容量注射劑的灌裝工藝按照是否進行終滅菌，可分為非無菌灌裝(適用于終滅菌產品)和無菌灌裝(適用于部分非終滅菌產品，大輸液一般不推薦非終滅菌工藝)。 按照灌裝容器的形式，可分為玻璃瓶灌裝、非PVC軟袋灌裝、塑料容器灌裝和吹灌封(BFS)一體化等形式。

玻璃瓶灌封分為灌裝、壓塞、軋蓋三個部分，在灌裝過程中，灌裝精度及其穩定性關系到產品的裝量差異，因此應定時進行監測，還需注意對灌裝區域潔凈環境的定期監測(包括靜態條件及動態條件)。

玻璃瓶灌裝作為大容量注射劑的一種常見灌裝技術，它的市場份額正在逐步被非PVC軟袋灌裝及BFS吹灌封一體化等技術替代。玻璃瓶灌裝技術有如下特點：外購玻璃輸液瓶需要建造較大的內包材庫房；洗、灌、封、滅菌及后處理設備多，組成的生產線長，占用廠房面積大，基礎建設成本高；潔凈生產區面積大，區域劃分復雜，控制和檢測難度大；洗瓶工序用水多，容器、成品需二次滅菌， 能源消耗大；操作崗位多，管理風險大；產品易破碎，包裝、運輸成本都很高。玻璃瓶灌裝，適用于性質穩定、耐熱性能較好的液體的灌裝。

7. 注射劑凈化車間滅菌工序

對于大輸液產品，應當盡可能采用濕熱滅菌方式進行終滅菌，終滅菌產品中的微生物存活概率不得高于10^-6。 采用濕熱滅菌方法進行終滅菌的，首選過度滅菌法，即F₀大于12；如果制品不能耐受過度滅菌法，則選擇滅菌工藝F₀值應當大于8。對熱不穩定的產品，可采用無菌生產操作或過濾除菌的替代方法。

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