制劑無菌車間工藝工序

制劑無菌車間片劑的壓片工序如下：

①松片

a.現象：片劑壓成后，硬度不夠，表面有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂。

b.原因分析及解決方法：(i)原輔料粉碎細度不夠、纖維性或富有彈性物料或油類成分含量較多而混合不均勻。可將物料粉碎過100 目篩、選用黏性較強的黏合劑、適當增加壓片機的壓力、增加油類物吸收劑充分混勻等方法加以克服。(ii) 黏合劑或潤濕劑用量不足或選擇不當，使顆粒質地疏松或顆粒粗細分布不勻，粗粒與細粒分層。可選用適當黏合劑或增加用量、改進制粒工藝、延長軟材攪拌時間、混均顆粒等方法加以克服。(iii) 顆粒含水量太少，過分干燥的顆粒具有較大的彈性、含有結晶水的物料在顆粒干燥過程中失去較多的結晶水，使顆粒松脆，容易出現松裂片。故在制粒時，按不同品種應控制顆粒的含水量,如制成的顆粒太干時，可噴入適量稀乙醇(50%~60%)，混勻后壓片。(iv) 顆粒的流動性差，填入模孔的顆粒不均勻。(v)有較大塊或顆粒、碎片堵塞刮粉器及下料口，影響填充量。(vi) 壓片機械的壓力過小，多沖壓片機沖頭長短不齊，車速過快或加料斗中顆粒時多時少，可調節壓力、檢查沖模是否配套完整、調整車速、勤加顆粒使料斗內保持一定的存量等方法克服。(vii)片劑露置過久，吸濕膨脹而松片，應在干燥、密閉條件下貯藏。

②裂片

a.現象：裂片也稱為分層，較明顯的分層在壓片機出料部位就能看出有不完整的薄片。

b.原因及解決方法：裂片主要由于顆粒的可壓性差導致。

(i) 處方原因：處方本身可壓性差，這往往出現于大規格的片劑中，處方中原料占比大但可壓性極差，在處方開發時需要盡量增加可壓性輔料的用量。物料本身彈性較強、纖維性物料或因含油類成分較多，可加入糖粉以減少纖維彈性，加強黏合作用或增加油類物料的吸收劑，充分混勻后壓片。黏合劑或潤濕劑不當或用量不夠，顆粒在壓片時黏著力差。顆粒太干、含結晶水物料失水過多造成裂片，解決方法與松片相同，有些結晶型物料，未經過充分的粉碎，可將此類物料充分粉碎后制粒。

(ii)顆粒問題：濕法制粒的品種一般都是在原輔料粉末狀態下可壓性太差，需要將物料制成顆粒從而提高其可壓性。若制濕顆粒的環節出現顆粒過少、過松會使終干顆粒整粒后細粉增多。這就需要制粒過程中盡量成粒，且在后續的操作過程中盡量不破壞顆粒；可以嘗試將制粒時間延長、軟材制粒與干顆粒整粒篩網目數盡量相同避免損壞顆粒、提高干顆粒水分。

(iii)壓片機主、預壓的調整：使用單沖壓片機手動壓片不容易出現裂片，原因是片子在外力下緩慢形成，而機械化后其速度達數十萬片每小時，素片在很短時間內成型，物料瞬間承受的壓力增大，自身反作用力也會增大，當大于結合力時就會形成裂片。現有的壓片機通過預壓輪先將片子壓到一定程度，再通過主壓輪進行終壓片，因此可以在一定程度上通過調整預壓強度來改善裂片。

(iv)壓片機壓力過大，反彈力大而裂片；車速過快或沖模不符合要求，沖頭有長短，中部磨損，其中部大于上下部或沖頭向內卷邊，均可使片劑頂出時造成裂片。可調節壓力與車速，改進沖模配套，及時檢查調換。

(v)壓片室室溫低、濕度低，易造成裂片，特別是黏性差的物料容易產生，調節空調系統可以解決。

(vi)空氣排空的影響：壓片機將一定體積的顆粒壓成片時，會伴隨空氣排出的過程，如粉末中部分空氣不能及時逸出而被壓在片劑內，當解除壓力后，片劑內部空氣膨脹造成裂片。另外，細粉過多、潤滑劑過量均可以引起裂片。

(vii)降低壓片機轉速、篩去部分細粉與適當減少潤滑劑用量等都有利于改善裂片情況。

③粘沖與吊沖

a.現象：粘沖是指壓片時片劑表面細粉被沖頭和沖模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字沖頭更容易發生粘沖現象。吊沖是指沖桿在轉臺的沖桿孔內不能跟隨轉臺的旋轉在軌道(凸輪曲線)上做自由的上下運動，一且發生吊沖之后，產生的后果是嚴重的。

b.原因及解決方法

(i)顆粒含水量過多、含有引濕性物料、操作室溫度與濕度過高等情形易產生粘沖。由于含水量高而產生粘沖，在生產中的現象是沖的表面由光滑開始慢慢變成霧蒙蒙，一些刻痕或字體周圍粉末聚集，導致素片表面缺損或呈現褶皺。粘附上的物料用工具較難清除，需用純化水或75%酒精才能使沖表面重新光滑，這種粘沖現象主要的原因是物料水分過高或潤滑劑量不夠，這種粘沖表現在物料主動粘附于沖上。解決方案是研發時盡量提高潤滑劑比例，生產時注意操作室的溫濕度，盡量將水分控制在下限取間，壓片時供料裝置速度減慢，減少顆粒損傷。

(ii)潤滑劑用量過少或混合不勻、細粉過多，主要原因是細粉多，可壓性降低導致粉末之間黏性偏低，被動粘附在沖頭表面。在生產中的現象是細粉直接在刻痕或刻字周圍聚集，若沖表面不帶刻痕或刻字則會直接避免，粘附上去的沖不規律，粘附物容易去除，去除后片面光滑。解決方案是需提高顆粒硬度，干燥水分不能過低，以免整粒時產生更多的細粉；壓片機降低速度也會有些改善，使得物料充分受力接觸后不易被沖頭的作用力帶走；或適當增加潤滑劑用量并充分混合，可解決粘沖問題。

(iii)沖頭表面不干凈，有防銹油或潤滑油、新沖模表面粗糙或刻字太深有棱角。可將沖頭擦凈、調換不合規格的沖模或用微量液狀石蠟擦在刻字沖頭表面使字面潤滑。此外，如為機械發熱而造成粘沖時應檢查原因，檢修設備。中凈環球凈化可提供無菌車間、GMP車間的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

(iv)沖頭與沖模配合過緊造成吊沖，應加強沖模配套檢查，注意壓片機的清潔保養，特別是沖桿孔及沖模的清潔，注意壓片機軌道與沖模之間的潤滑；經常檢查轉臺沖模孔是否處于超差狀態，檢查沖模及軌道是否已經磨損，軌道是否松動；物料(顆粒)細粉不宜過多、不宜過黏、不宜過濕(16~60目細粉含量<10%)；控制適宜的環境溫度與濕度，壓片機較佳的工作溫度為23~25℃， 相對濕度為55%。

(v)壓片機的壓力不足，造成粘沖。調壓器未鎖緊或換批后未調整壓力。

(vi)刻字設計不合理，相應更換沖頭或更改字符設計。沖頭刻字太深，筆畫有棱角、未成圓鈍形，沖頭凹度太深，在頂部容易粘沖。

④片重差異超限

a.現象：片重差異超限指片重差異超過規定的限度。

b. 原因及解決方法

(i)顆粒粗細分布不勻，壓片時顆粒流速不同，致使填入模孔內的顆粒粗細不均勻，如粗顆粒量多則片輕，細顆粒多則片重。應將顆粒混勻或篩去過多細粉，如不能解決時，則應重新制粒。

(ii)如有細粉粘附沖頭而造成吊沖時可使片重差異幅度較大，此時下沖轉動不靈活，應及時檢查，拆下沖模，擦凈下沖與模孔即可解決。

(iii)顆粒流動性不好，流入模孔的顆粒量時多時少，引起片重差異過大而超限，應重新制粒或加入適宜的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動性。

(iv)加料斗被堵塞，此種現象常發生于黏性或引濕性較強的物料。應疏通加料斗、保持壓片環境干燥，并適當加入助流劑解決。

(v)沖頭與模孔吻合性不好，例如下沖外周與模孔壁之間漏下較多粉末，致使下沖發生“澀沖”現象，造成物料填充不足，對此應更換沖頭、模圈。

(vi)車速過快，填充量不足。

(vii)下沖長短不一或者飼粉器未安裝到位，造成填料多少不一。

⑤崩解遲緩

a.現象：一般的口服片劑都應在胃腸道內迅速崩解，若片劑超過了規定的崩解時限， 即稱為崩解超限或崩解遲緩。水分的透入是片劑崩解的首要條件，而水分透入的快慢與片劑內部的孔隙狀態和物料的潤濕性有關。

b.原因及解決方法

(i)原輔料的可壓性：可壓性強的原輔料被壓縮時易發生塑性變形，造成片劑的崩解較慢，應該選擇合適的原輔料。

(ii)顆粒的硬度：顆粒的硬度較小時，易因受壓而破碎，造成崩解時間延長；顆粒干燥溫度過高或干燥時間過長影響顆粒過干，過硬，造成水分透入得比較慢，影響崩解。

(iii)壓片力：在一般情況下， 壓力越大，片劑崩解越慢。因此，壓片時壓力應適中，否則片劑過硬，難以崩解，但是也有些片劑的崩解時間隨壓力增大而縮短。

(iv)黏合劑：黏合劑黏性太強或用量太多；潤滑劑疏水性太強與用量太多。黏合劑用量過多，攪拌時間太長，黏合力越大，片劑崩解時間越長。在生產中應選用適當的黏合劑以及適當的用量，注意控制攪拌時長。

(v)崩解劑：崩解劑選擇不當，內崩解劑用量太少或不足。

(vi)片劑貯存條件的影響：片劑經過貯存后，崩解時間往往延長，這主要和環境的溫度與濕度有關，亦即片劑緩緩地吸濕，使崩解劑無法發揮其崩解作用，片劑的崩解因此而變得比較遲緩。貯存溫度較高或引濕后，含膠、糖或浸膏的片子崩解時間可能會延長。

⑥壓片操作注意事項：壓片機運行過程中應經常注意主壓輪受力情況，當主壓輪受力超出設定上下限造成機器停機時，應注意剔廢器是否將不合格素片剔除。清理沖模，檢查飼粉器是否充滿粉末，檢查顆粒粒度比例。壓片機運行過程中，應經常注意素片外觀，如外觀出現污漬，片面有缺角 、不光滑的現象應立即停機，檢查上下沖邊緣有無缺口，沖模內表面是否光潔明亮等。為保持片重及片重差異穩定，壓片機的速度應逐步慢慢提高。

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