注射劑無(wú)菌車間冷凍干燥工藝

注射劑無(wú)菌車間冷凍干燥設(shè)備是以高真空、低溫方式進(jìn)行物料干燥的設(shè)備，其過(guò)程是將物料在低溫下凍結(jié)，抽真空，使溶劑在冰態(tài)直接進(jìn)行升華干燥。冷凍干燥產(chǎn)品的特點(diǎn)是：物料保持凍結(jié)狀態(tài)被干燥，不產(chǎn)生形狀收縮；由于是在凍結(jié)狀態(tài)下干燥的，對(duì)不耐熱物料特別合適；使用時(shí)復(fù)溶性優(yōu)良。

冷凍干燥工藝過(guò)程包括預(yù)凍、減壓、升華、干燥等步驟。

1.測(cè)定產(chǎn)品的低共熔點(diǎn)

所謂共熔點(diǎn)就是產(chǎn)品真正全部?jī)鼋Y(jié)的溫度，也相當(dāng)于凍結(jié)產(chǎn)品開(kāi)始熔化的溫度。不同的物料有不同的共熔點(diǎn)，新產(chǎn)品凍干時(shí)應(yīng)先測(cè)定其低共熔點(diǎn)，然后控制冷凍溫度在低共熔點(diǎn)以下。低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過(guò)程中，冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物(低共熔混合物)時(shí)的溫度，測(cè)定方法有熱分析法和電阻法。

電阻法測(cè)定：產(chǎn)品的共熔點(diǎn)可以用一種儀器測(cè)量出來(lái)，這種儀器在測(cè)量溫度變化的同時(shí)，測(cè)量其電阻的變化。純水是幾乎不導(dǎo)電的，但水中含有雜質(zhì)時(shí)，水的導(dǎo)電性就明顯增加，對(duì)于一種凍干產(chǎn)品，由于其中含有很復(fù)雜的成分，在液態(tài)時(shí)是導(dǎo)電的。當(dāng)?shù)竭_(dá)共熔點(diǎn)的溫度時(shí)，全部液體變成固體，這時(shí)物料的電阻會(huì)發(fā)生一個(gè)突然增大的現(xiàn)象，這一突變與液體中的離子導(dǎo)電突然停止有關(guān)。因此在降溫的過(guò)程中，如果進(jìn)行溫度的測(cè)量記錄，當(dāng)溫度降到電阻突然增大時(shí)，這時(shí)的溫度便是產(chǎn)品的共熔點(diǎn)。

如何確定預(yù)凍溫度，這是很關(guān)鍵的問(wèn)題，預(yù)凍溫度通常比產(chǎn)品的共熔點(diǎn)低幾度，產(chǎn)品就能完全凍結(jié)。在升華脫水時(shí)只要控制使產(chǎn)品本身的溫度不高于共熔點(diǎn)的溫度，產(chǎn)品就不會(huì)發(fā)生熔化現(xiàn)象。

2.預(yù)凍

制品在干燥前須預(yù)凍，首先純水被凍結(jié)，導(dǎo)致剩余溶液濃度增加，其冰點(diǎn)降低。在共晶點(diǎn)溫度凍結(jié)時(shí)，溶液中各種成分同時(shí)凍結(jié)，析出各種成分晶體所組成的混合體，呈共晶組織，然后在真空狀態(tài)下進(jìn)行升華，使水分直接由冰變成氣，物品獲得干燥，預(yù)凍是恒溫降壓過(guò)程，預(yù)凍溫度低于產(chǎn)品低共熔點(diǎn)10~20℃。

(1)預(yù)凍方法

預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法。

①速凍法是先將凍干箱溫度降到-45℃以下， 再將產(chǎn)品裝入箱內(nèi)采取每分鐘降溫10~15℃，此法所得結(jié)晶粒子均勻細(xì)膩、疏松易溶，特別是對(duì)生物制品，此法引起蛋白質(zhì)變性的概率很小，對(duì)酶及活微生物的保存有利。

②慢凍法每分鐘降溫1℃，所得結(jié)晶粗大，但有利于提高凍干效率。

(2)預(yù)凍設(shè)備

預(yù)凍設(shè)備有靜態(tài)預(yù)凍和旋轉(zhuǎn)預(yù)凍，靜態(tài)預(yù)凍是制品通過(guò)擱板的低溫表面接觸而凍結(jié)，常用于西林瓶、安瓿等。擱板溫度和凍結(jié)速度應(yīng)隨不同制品而改變，一般冷凍干燥機(jī)均設(shè)計(jì)在-50℃，可滿足各種制品的預(yù)凍要求。旋轉(zhuǎn)預(yù)凍是將溶液凍結(jié)在容器內(nèi)壁上，如輸液瓶等，可減小冰層厚度，縮短干燥周期。中凈環(huán)球凈化可提供無(wú)塵車間、無(wú)菌車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

(3)預(yù)凍注意事項(xiàng)

預(yù)凍時(shí)間一般為2~3h，實(shí)際生產(chǎn)中根據(jù)制品特點(diǎn)選用適宜的條件和方法。如果預(yù)凍溫度不夠低，則產(chǎn)品可能沒(méi)有完全凍結(jié)實(shí)，在抽真空升華時(shí)，少量液體沸騰則會(huì)膨脹起泡，致使制品表面不平整。若預(yù)凍的溫度太低，這不僅增加不必要的能量消耗，而且對(duì)于某些產(chǎn)品會(huì)減低其凍干后的成活率。

3.升華干燥

此過(guò)程首先是恒溫減壓過(guò)程，然后在抽真空條件下，恒壓升溫，使固態(tài)水升華除去。

(1)升華干燥階段

干燥階段制品預(yù)凍后，啟動(dòng)真空泵，冰的升華隨即開(kāi)始。升華干燥階段一般分為兩個(gè)階段。

①第一階段干燥，冰的升華在表面進(jìn)行，隨著過(guò)程的進(jìn)行，升華面進(jìn)入制品內(nèi)部，水汽需通過(guò)已干燥的表層，干燥過(guò)程依賴于水汽的傳遞排出速率及所必需的升華熱。升華所需熱量主要依靠擱板對(duì)制品的熱傳導(dǎo)，此時(shí)擱板溫度可控制升高一定溫度，由于干層導(dǎo)熱能力很低，制品內(nèi)外層溫度梯度逐漸增大，為防止制品破壞，干層不得超過(guò)允許溫度，通常此階段板溫控制在±10℃間。另一方面須避免升華面的過(guò)熱，應(yīng)使傳遞給冰核心表面的熱量與水分升華所需熱量平衡，當(dāng)制品中的冰全部升華完時(shí)，第一干燥階段結(jié)束。

②第二階段干燥目的是去除制品內(nèi)以吸附形式結(jié)合的殘余水分，以確保制品可長(zhǎng)期貯存的狀態(tài)。一般情況下為避免制品過(guò)熱，不宜過(guò)分提高擱板溫度，為克服水的吸附力，凍干設(shè)備在第二階段干燥時(shí)應(yīng)提供較大的壓力梯度，一方面適當(dāng)提高板溫，此時(shí)因水分排出量減少，制品溫度緩慢升高；另一方面因水分量減少，干燥器內(nèi)壓力有所下降，確保吸附水分的排除，第二階段干燥須避免制品過(guò)分干燥。

(2)升華干燥方法

升華干燥法有一次升華法和反復(fù)預(yù)凍升華法。

①一次升華法：一次升華法是首先將預(yù)凍后的制品減壓，待真空度達(dá)到一定數(shù)值后， 關(guān)閉冷凍機(jī)，啟動(dòng)加熱系統(tǒng)緩緩升溫，待凍結(jié)品的溫度升至-20℃時(shí)，制品中的水分即可升華除去。此法適用于低共熔點(diǎn)為-10~-20℃、溶液黏度較小的制品。

②反復(fù)預(yù)凍升華法：反復(fù)預(yù)凍升華法的減壓和加熱升華過(guò)程與一次升華法相同， 但預(yù)凍過(guò)程需在低共熔點(diǎn)與共熔點(diǎn)以下20℃之間，溫度反復(fù)升降進(jìn)行預(yù)凍處理，使析出的結(jié)晶由致密變?yōu)槭杷桑欣谒稚A，提高干燥效率。此法適用于熔點(diǎn)低、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、黏度大及具有引濕性的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。

(3)凍干曲線的制訂

在凍干產(chǎn)品的干燥升華階段，由于產(chǎn)品升華時(shí)要吸收熱量，如果不對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行加熱或熱量不足，則在升華時(shí)將吸收產(chǎn)品本身的熱量而使產(chǎn)品的溫度降低，相應(yīng)的產(chǎn)品蒸氣壓亦降低，于是引起升華速度的降低，整個(gè)干燥的時(shí)間就會(huì)延長(zhǎng)；如果對(duì)產(chǎn)品的加熱過(guò)多，產(chǎn)品的升華速率固然會(huì)提高，但在抵消了產(chǎn)品升華所吸收的熱量之后，多余的熱量會(huì)使凍結(jié)產(chǎn)品本身的溫度上升，使產(chǎn)品可能出現(xiàn)局部熔化甚至全部熔化，引起產(chǎn)品出現(xiàn)干縮起泡現(xiàn)象，整個(gè)干燥就會(huì)失敗。

為了獲得良好的凍干產(chǎn)品，一般在凍干時(shí)應(yīng)根據(jù)每種冷凍干燥機(jī)的性能和產(chǎn)品的特點(diǎn)，在經(jīng)過(guò)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上制訂出一條凍干曲線，然后控制機(jī)器，使凍干過(guò)程各階段的溫度符合預(yù)先制訂的凍干曲線。也可以通過(guò)一個(gè)程序控制器，讓機(jī)器自動(dòng)地按照預(yù)先設(shè)定的凍干曲線來(lái)工作，從而得到合乎希望的產(chǎn)品。

4.再干燥

升華干燥完成后，溫度繼續(xù)升高，具體溫度可根據(jù)制品性質(zhì)確定，如0℃、25℃等，并保溫干燥一段時(shí)間，以除去殘余的水分，再干燥可保證制品含水量<1%。

干燥后的制品極易吸潮，干燥后應(yīng)迅速蓋塞，干燥前將瓶口預(yù)置帶槽橡膠塞，干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓塞裝置將瓶塞壓入瓶口，壓塞可在真空或惰性氣體環(huán)境下進(jìn)行，應(yīng)根據(jù)制品要求確定；一般干燥過(guò)程結(jié)束后，真空排氣盡量用干燥的氮?dú)饣蚨栊詺怏w，避免將高濕度的空氣直接引入干燥箱；凍干粉針生產(chǎn)過(guò)程中容器清洗和滅菌、軋蓋、包裝等工序的操作和要求與注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品基本相同。

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