GMP無菌車間生產受控環境要求

對GMP無菌車間的生產受控環境都有哪些要求？在新版的生產質量管理規范中“附錄一：無菌制品”中，對GMP車間無菌制品生產過程的空氣懸浮粒子、微生物限度及其監測等作了具體規定，同時對無菌制品生產各過程的潔凈度要求，也作了明確說明。具體如下：

一、對GMP無菌車間空氣懸浮粒子的基本要求

第八條：潔凈區的設計須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態”和“動態”的標準。

第九條：無菌制品生產所需的潔凈區可分為以下4個級別：

A級：高風險操作區，如：灌裝區、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的區域及無菌裝配或連接操作的區域。通常用單向流操作臺（罩）來維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為 0.36-0.54m/s（指導值）。應有數據證明單向流的狀態并須驗證。

在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。

B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作 A 級區所處的背景區域。

C級和D級：指生產無菌制品過程中重要程度較低的潔凈操作區。

以上各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表：

注：

(1)為了確定A級區的級別，每個采樣點的采樣量不得少于 1 立方米。A級區空氣塵埃粒子的級別為ISO4.8，以≥5.0μm 的塵粒為限度標準。B級區（靜態）的空氣塵埃粒子的級別為ISO5，同時包括表中兩種粒徑的塵粒。對于C級區（靜態和動態）而言，空氣塵埃粒子的級別分別為ISO7 和 ISO8。對于D級區（靜態）空氣塵埃粒子的級別為ISO8。

(2)在確認級別時，應使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器，以避免在遠程采樣系統長的采樣管中≥5.0μm塵粒的沉降。在單向流系統中，應采用等動力學的取樣頭。

(3)可在常規操作、培養基模擬灌裝過程中進行測試，證明達到了動態的級別，但培養基模擬試驗要求在“較差狀況”下進行動態測試。

二、對微生物限度的基本要求

第十一條：為評估無菌生產的微生物狀況，應對微生物進行動態監測，監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應同時考慮環境監測的結果。

對表面和操作人員的監測，應在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監測外，可在系統驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監測。

潔凈區微生物監測的動態標準如下：

注：

(1)表中各數值均為平均值。

(2)單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。

三、對GMP無菌車間空氣懸浮粒子的監測要求

第十條：應對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測。

1.根據潔凈度級別和空調凈化系統驗證中獲得的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態監控。

2.在關鍵操作的全過程，包括設備組裝，應對A級區進行微粒監測。工藝的污染如可能損壞粒子計數儀時，應在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，灌裝點≥5μm 粒子也許不能始終如一地符合標準，這種狀況是可以接受的。中凈環球凈化可提供GMP車間、無菌車間等的咨詢、規劃、設計、施工、安裝、 改造等配套服務。

3.在B級區可采用相似于A級區的監測系統。根據B級區對相鄰A級區的影響程度，采樣頻率和采樣量可予以調整。

4.懸浮粒子的監測系統應考慮到采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。

5.日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空調凈化系統驗證時的空氣采樣量不同。

6.在A級區和B級區，連續或有規律地出現少量≥5.0μm粒子計數時，可能是污染，應進行調查。

7.生產操作全部結束，操作人員撤離生產現場并經15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區的懸浮粒子應達到表中的“靜態”標準。

8.應按照質量風險管理的原則對C級區和D級區（必要時）進行動態監測。監控要求以及糾偏限度可根據所從事操作的性質來確定，但自凈時間應達到規定要求。

9.溫度、相對濕度等其它指標取決于產品及操作的性質，這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響。

第十二條：應制定適當的懸浮粒子和微生物糾偏限度，操作規程中應詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。

四、對無菌制品生產過程的環境要求

無菌制品按其去除微生物的方法的不同，分為滅菌無菌制品和非滅菌無菌制品兩類。我國管理規范對無菌制品各生產工藝過程的潔凈度作了明確規定：

第十三條：無菌制品的生產操作環境應根據產品特性、工藝和設備等因素選擇適當的潔凈度級別。

    注：

(1)此處的高污染風險是指產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封等狀況；

(2)此處的高污染風險是指產品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。

注：

（1）軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態。

（2）軋蓋也可在C級背景下的A級送風環境中操作。A級送風環境應至少符合A區的靜態要求。

五、對非無菌制品生產過程的環境要求

管理規范及有關附錄，對非無菌制品的生產環境也作了明確規定：

第五十一條：口服液體和固體制劑、表皮外用制品生產的暴露工序區域及其直接接觸制品的包裝材料處理的暴露工序區域，應參照“無菌制品”附錄D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。“

附錄二：

“第一條：本附錄適用于非無菌原料生產及無菌原料生產中非無菌生產工序的操作。

第三條：非無菌原料精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環境應按照“無菌制品” 附錄中 D 級標準設置。”

附錄五：

“第十三條：提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進行操作以防止污染。采用密閉系統生產的，其操作環境可在非潔凈區；采用敞口方式生產的，其操作環境應與其制劑配制崗位的潔凈度級別相適應。

第十四條：提取后的廢渣如需暫存、處理時應有專用設施。

第十五條：浸膏的配料、粉碎、混合、過篩等操作，其潔凈度級別應與其制劑配制崗位的潔凈度級別一致。用于直接粉碎、混合、過篩等GMP無菌車間廠房應能密閉，有良好的通風、除塵等設施，人員、物料進出及生產操作應參照潔凈區管理。

第十六條：注射劑濃配前的精制工序應至少在 D 級潔凈區內完成。

第十七條：非創傷面外用制劑及其它特殊的制劑可在非潔凈廠房內生產，但須進行有效的控制與管理。

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