無菌制劑GMP車間清潔驗證運用風險評估

清潔驗證中合理運用風險評估可達到如下目的:

選出清潔驗證目標產品，有效地減少清潔驗證工作量,提高清潔驗證的適用性;

選出取樣點位置并選擇合理的取樣方法,從而更高效地開展清潔驗證。

從相關的工藝系統(tǒng)知識、污染物和設備清潔輔助系統(tǒng)中進行風險評估、確認。這些系統(tǒng)要進行設計審核，然后根據相關的可接受標準確認，證明已經達到系統(tǒng)的相關要求。在清潔驗證執(zhí)行的過程中，有很多導致清潔驗證不成功的因素，每個因素都存在著不同的潛在的風險，必須對每個因素進行充分的分析、評估,確保清潔驗證順利地進行,圖5-3-3用魚骨圖分析確認所有可能的影響因素。

（1）環(huán)境

環(huán)境因素對清潔驗證的影響至關重要，一個良好的環(huán)境能夠保證清潔驗證順利地進行。環(huán)境因素影響清潔驗證過程中的微生物殘留項目，不同級別的環(huán)境有不同的微生物和塵埃粒子要求，在進行清潔驗證之前，必須確保 HVAC的性能確認已完成，環(huán)境的溫濕度已經符合要求。特別是清潔后的設備的儲存條件，清潔后的設備必須儲存在干燥的環(huán)境中，需要進行干凈設備保留時間和臟設備保留時間的驗證，而這兩個時間驗證主要是針對微生物殘留限度，因為環(huán)境因素如不能被有效控制，必定導致清潔驗證失敗。

（2）方法

清潔驗證執(zhí)行之前，必須完成與清潔驗證相關的分析方法和取樣方法驗證以及所有相關設備的清潔SOP。在設備清潔SOP 中必須清楚地描述T.A.C.T（Temperature,Acion,Concentration.Time)參數(shù),確保清潔程序的可操作性。

（3）人員

對于參與清潔驗證的相關人員，特別是參與清潔驗證相關設備清潔的操作人員，必須摟受相關的清潔程序培訓,保證設備清潔的一致性，必要時在清潔驗證過程中可以采用不同的班組人員對設備進行清潔，從而證明清潔SOP 的耐用性。執(zhí)行清潔驗證的人員必須全部通過清潔驗證方案的培訓，在執(zhí)行過程中，盡量選用有經驗的人員，尤其是取樣操作人員,必須通過回收率實驗的培訓,否則不能進行取樣操作。

（4）材料

為了使設備的清潔達到一定的潔凈度，設備的清潔必須嚴格選用清潔劑和清潔工具，清潔劑必須采用成分單一和制品行業(yè)允許的清潔劑，而且在清潔驗證執(zhí)行的過程中要測定清潔劑殘留，清潔工具一定要選擇沒有任何脫落物質的清潔工具，重要的清潔工具的變更可能導致清潔程序重新驗證。設備清潔所采用水的質量對于可接受標準的制定有著很大的影響,不同的水質清潔代表著不同的潔凈要求，比如注射用水清潔一般都是在無菌制劑廠房中進行，而純化水對設備的清潔一般都在非無菌制劑廠房中進行，所以是結束時清潔用水的質量好壞決定著清潔驗證微生物限度制定原則。

制品生產過程中，每個公司的每個GMP車間都會有很多品種和劑型制品，由于在清潔驗證過程中，要耗費大量的人力和物力,不可能針對每個品種都要單種地進行清潔驗證，為了降低成本和將復雜的清潔驗證簡單化,需要對車間所有的品種和劑型進行分組分類，從中選擇較差條件的產品進行清潔驗證。中凈環(huán)球凈化可提供無菌室、制劑GMP車間的咨詢、規(guī)劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

     （5）測量

清潔驗證過程中涉及的所有設備的儀器儀表必須進行校準，確保獲得數(shù)據的準確性。考慮不同人員操作的差異性，取樣操作應由經過嚴格培訓并能嚴格遵守規(guī)程的人員進行，同時為保證樣品具有較好的重現(xiàn)性，取樣操作應由完成回收率實驗的人員進行操作。棉簽使用前用取樣溶劑預先清潔，以防止纖維殘留在取樣位置表面。不同材質的回收率實驗在此方案進行前必須完成，應由同一人至少講行3次換作，結果應大于或等于50%，三次結果的 RSD應不大于20%，為確保產品的安全性，在計算殘留量時應以較低的回收值代入，即算得較大可能殘留量。將不同材質的回收率結果進行對比，為較大限度地降低污染的風險，采取回收率較低的材質作為較終回收率。

（6）設備

每個公司的產品有不同的劑型，每個劑型使用的設備也各不相同，且可能生產不同產品，在清潔驗證的執(zhí)行過程中，不可能對每個產品的設備鏈進行驗證。如果一個公司某劑型的產品非常多，那么清潔驗證周期會很長，浪費大量的人力和物力資源。所以通常會根據產品使用的設備鏈和產品的相似性對設備鏈進行分組驗證，對于同一類別的設備鏈，只需要選擇較差條件設備鏈驗證，只要較差條件設備鏈通過驗證，那么其余的設備鏈也就不需要進行驗證,大大減輕清潔驗證工作量。

制劑生產過程中，由于設備的種類非常多，每個設各都有不同的幾何形狀。所以設備取樣點的選擇是非常重要的，所選擇的取樣點必須有很強的代表性，取樣點結果合格，證明該設備的清潔程序是適用的。

因為在清潔驗證過程中主要的目的是證明上批產品的活性成分對下批產品沒有造成污染，所以對于有些沒有接觸到活性成分的設備，我們可以適當?shù)刂贫ㄆ錅y試項目，并不是所有的測試項目都是一成不變的。

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