制劑GMP車間在線清洗與滅菌

在制劑生產(chǎn)中，設(shè)備的清洗與滅菌占有特殊的地位，在線清洗是一種包括設(shè)備 、管道、操作規(guī)程、清洗劑配方、自動控制和監(jiān)控要求的整套技術(shù)系統(tǒng)。 能在不拆卸、不挪動設(shè)備和管道的情況下，根據(jù)流體力學的分析，利用受控的清洗液的循環(huán)流動，清洗污垢。GMP規(guī)定制劑GMP車間設(shè)備要易于清洗，尤其是更換產(chǎn)品時，對所有設(shè)備、管道及容器等按規(guī)定須徹底清洗和滅菌，以消除活性成分及其衍生物、輔料、清潔劑、潤滑劑、環(huán)境污染物質(zhì)的污染，消除沖洗水殘留物及設(shè)備運行過程中釋放出的異物和不溶性微粒，降低或消除微生物及熱原對產(chǎn)品的污染。應(yīng)該說在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP)的潔凈和滅菌系統(tǒng)建立不起來，則制劑設(shè)備GMP達標將十分困難。目前制劑GMP車間的清洗和滅菌現(xiàn)狀是在車間輔助區(qū)設(shè)立清洗間，清洗間的清洗對象主要是容器和工器具，設(shè)備清洗是一個問題。因此國內(nèi)制劑設(shè)備的設(shè)計應(yīng)盡快設(shè)計和建立在線清洗和在線滅菌的潔凈、滅菌系統(tǒng)，以解決不便搬動設(shè)備的在線清洗和在線滅菌，扭轉(zhuǎn)我國制劑設(shè)備設(shè)計中在線清洗和在線滅菌系統(tǒng)設(shè)計的局面。同時在制劑設(shè)備設(shè)計和安裝時，要考慮CIP和SIP因素以及由此而引起的相關(guān)問題，如清洗后的干燥等。

以無菌注射劑生產(chǎn)過程為例，工藝設(shè)備的清洗手段通常分為手工、半自動和全自動。手工清洗又稱拆洗，如灌裝機灌裝頭、軟管等，只有拆洗才能確保清潔效果(應(yīng)注意人工清洗在克服了物料間污染的同時，常常容易帶來新的污染，加上設(shè)備結(jié)構(gòu)因素使之不易清洗)。清洗不銹鋼過濾器用超聲波清洗器屬半自動清洗設(shè)備，大型固定設(shè)備需采用特殊的清洗方式，即在線清洗。在一個預(yù)定的時間里，將一定溫度的清洗液和淋洗液以控制的流速通過待清洗的系統(tǒng)循環(huán)而達到清洗的目的，這種方式適用于注射用水系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)、配制系統(tǒng)及過濾系統(tǒng)等。在在線清洗中，有兩點不變，一是待清洗系統(tǒng)的位置不變，二是其安裝基本不變，只有局部因清洗的需要作臨時性變動，清洗程序結(jié)束后，安裝即恢復(fù)原樣。

一個穩(wěn)定的在線清洗系統(tǒng)在于優(yōu)良的設(shè)計，而設(shè)計的首要任務(wù)是根據(jù)待清洗系統(tǒng)的實際情況來確定合適的清洗程序。首先要確定清洗的范圍，凡是直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備都要清洗。二是確定產(chǎn)品品種，因為不同的品種，其理化性質(zhì)不同，其清洗程序也要作相應(yīng)的變化才能使其符合規(guī)定。還有清洗條件的確定、清洗劑的選擇、清洗工具的選型或設(shè)計。并根據(jù)在線清洗過程中的待監(jiān)測的關(guān)鍵參數(shù)和條件(如時間、溫度、電導(dǎo)、pH和流量)來確定采用什么樣的控制、監(jiān)控及記錄儀表等，特別應(yīng)重視對制劑系統(tǒng)的中間設(shè)備、中間環(huán)節(jié)的在線清洗及監(jiān)測。

清洗設(shè)備的設(shè)計與制造應(yīng)當遵循便于維護及保養(yǎng)，設(shè)備所用的材料和產(chǎn)品與清潔劑不發(fā)生反應(yīng)等項原則，清洗工具便于接裝入待清洗系統(tǒng)或從系統(tǒng)中拆除前提。還應(yīng)特別注意微生物污染問題，尤其是清潔后不再作進步滅菌系統(tǒng)應(yīng)特別注意微生物污染的風險。措施如系統(tǒng)管路應(yīng)有適當?shù)膬A斜度，避免積水；清洗設(shè)備及所用的清洗劑應(yīng)保持好的衛(wèi)生學狀態(tài)等。

清洗劑在清洗中作用重大，按照作用機理可分為溶劑、表面活性劑、化學清洗劑、吸附劑、酶制劑等幾類。水是重要的溶劑，它具有價廉易得、溶解分散力強、無味、等突出優(yōu)點，清洗劑的選擇取決于待清洗設(shè)備表面及表面污染物質(zhì)的性質(zhì)。按照具體問題具體對待的原則，如大容量注射劑生產(chǎn)中，常用的在線清洗的清洗劑是碳酸氫鈉和氫氧化鈉，因為它們具有去污力強和易被淋洗掉的特點，同時碳酸氫鈉可作為注射劑的原料，氫氧化鈉常用來調(diào)節(jié)注射劑的pH。中凈環(huán)球凈化可提供GMP車間、固體制劑車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

在線滅菌是制劑設(shè)備GMP達標的另一個重要方面。可采用在線滅菌的系統(tǒng)是無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程的管道輸送線、配制釜、過濾系統(tǒng)、灌狀系統(tǒng)、凍干機和水處理系統(tǒng)等。在線滅菌所需的拆裝操作很少，容易實現(xiàn)自動化，從而減少人員的疏忽所致的污染及其他不利影響。在大容量注射器生產(chǎn)系統(tǒng)設(shè)計時應(yīng)當充分考慮系統(tǒng)在線滅菌的要求。如在氨基酸液配制過程中所用的回濾泵、乳劑生產(chǎn)系統(tǒng)的乳化機和注射用水系統(tǒng)中保持注射用水循環(huán)的循環(huán)泵是不宜進行在線滅菌，在在線滅菌時應(yīng)當將它們暫時“短路”，排除在在線滅菌系統(tǒng)外；又如灌裝系統(tǒng)中灌裝機的灌裝頭部分的部件結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，同品種生產(chǎn)每天或同一天不同品種生產(chǎn)后均需拆洗，它們在清洗后應(yīng)進行在線滅菌。另一方面，整個系統(tǒng)中應(yīng)有合適的空氣和冷凝水排放口，應(yīng)有完善的控制與監(jiān)測措施來匹配，以免造成在線滅菌系統(tǒng)不能正常運轉(zhuǎn)。至于具體產(chǎn)品采用何種滅菌方法，重要的不在于采用什么滅菌方法滅菌，而在于使用滅菌方法的可靠性。值得提出的是臭氧滅菌法，它具有強大而廣譜的殺菌作用，適合應(yīng)用于多種致病微生物，原料易得，有較高的擴散性，滅菌無死角，濃度分布均勻，特別是臭氧能快速分解成氧氣和單原子氧，單原子氧又可以自身結(jié)合成氧分子，不存在任何特殊殘留物，沒有二次污染問題，具有良好的環(huán)保性，是公認的綠色滅菌劑。臭氧滅菌具有高效徹底、高潔凈性、操作方便使用經(jīng)濟的特點，它在制劑品生產(chǎn)設(shè)備系統(tǒng)在線滅菌中，能克服溶劑法(如酒精)、高壓蒸汽法具有的溶劑用量大，滅菌時間長，操作過程復(fù)雜以及易殘留等問題，只要將高濃度的臭氧直接打入系統(tǒng)中，保持臭氧尾氣有一定的濃度，就可以達到滅菌的目的。臭氧滅菌技術(shù)給制品工業(yè)進行GMP驗證和接受國家GMP認證提供了有力的武器。清潔和滅菌是驅(qū)除微生物污染的主要手段，但須保證清潔及滅菌的徹底性，以往清潔與滅菌往往是聯(lián)系在一起，總是在清潔之后再進行滅菌，滅菌結(jié)束后再次清潔比較麻煩。應(yīng)用紫外線照射法，采用的紫外線燈管會隨使用時間的增加而減退，因而滅菌能力也不斷減退。

在線滅菌的具體方案須在實際應(yīng)用以前通過一定的方法予以確認，這種確認是通過恰當?shù)臏缇炞C試驗，證明滅菌的方法是完整的、可靠的。制劑設(shè)備的材料選擇也須滿足設(shè)備表面處于無菌狀態(tài)，它要能夠耐受高溫蒸汽或化學氣體的滅菌處理，若滅菌使用的是純蒸汽，則純蒸汽對不銹鋼材料的晶間會產(chǎn)生腐蝕，設(shè)備就需要用抗高溫水對晶間腐蝕能力較強的含Mo和Cr等元素的材料(如316L)來制造。所有滅菌方法的效果與產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量、污染的形式、污染程度和產(chǎn)品制造的設(shè)備以及客觀條件有關(guān)，總的原則是被滅菌的制劑設(shè)備須盡可能沒有微生物污染。

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