萬級無菌車間水丸劑生產常見問題

萬級無菌車間水丸劑生產控制要點、注意事項、常見問題及解決方案如下：

(1)配料工序

根據計劃生產量采購生產所需物料，物料有不同的原輔料供應商，處方中的各物料的屬性(如水分、粒度分布、流動性、雜質、晶型)均在一定范圍內波動，若出現較為大的波動則會直接影響到后續的生產。

①原輔料問題：對物料供應商選擇需要謹慎，某一原料多批含量驗收標準均應在制定范內，而且驗收標準制定得要盡量窄，且需要根據生產的反饋及時調整。

②貯存問題：原輔料在貯存期間可能發生變化，這個變化不是指不按照貯存條件貯存使其潮解、風化、變質，而是指按照正常的條件貯存因重力、擠壓、靜電等發生的結團，有些容易發現而有些不容易發現，特別小劑量處方的原料或占用比例較小且具有特定作用的輔料，這些成分若是結塊則是直接導致含量不合格及混合粉屬性降低。

③前處理問題：由于進廠原輔料的標準達不到處方要求，通常會對原料或輔料進行過篩(粉碎)或干燥除水。同一物料不同批次存在差異，如若物料進廠時靜電太大或過硬則會導致過篩(粉碎)困難，長時間的摩擦使得物料與設備之間產熱甚至變質，使得原料含量降低，雜質升高。一些干燥的物料由于初始水分差異，也會導致在規定的時間干燥出來的物料水分不合格，這些均會影響到產品質量。

(2)粉碎混合工序

①分組問題：粉碎前原料的分組處理存在兩種方式：一種為將原料進行拌料，充分混勻；另一種為將原料進行分組。以上兩種方式是根據環境設備條件決定的，在有混合用槽、排風罩等條件下，選擇第二種更有利于混合粉的粉碎，中和了不同原料的黏性、油性，使粉碎進程更順暢，同時也使混合粉中各原料均勻分布。而在條件不允許的情況下，可將不同原料進行分組，也可達到以上目的，但混合粉中原料分布不均勻，須進行混合工序。

②粉末細度：粉末細度對丸模的質量影響很大。粉末太粗，粉粒間不易黏合，也不容易粘附在粉團上，因此較難形成丸模，即使成模也常會導致模中夾粉或時有產生新的小模，丸粒大小不一，成模率、合格率均不高；因此應根據處方的特性、前人經驗及臨床要求，綜合考慮粉量、粉黏性；纖維性大、黏性強、不易粉碎的不能打粉，黏性過大或過小的粉料不能用于起模，粉末的細度對崩解時限亦有影響，粉末越細，崩解時限越長。因此在不影響外觀時，粉末細度可適當放寬些，一般用細粉(全部過五號篩)、部分為較細粉(≥95%過六號篩)泛出的丸模能一致、完整，表面細膩、光滑、美觀，成品丸粒徑越小則粉粒準備要越細。

③原料性質：粉碎機產生熱能較大，部分原料的有效成分遇熱會有較大程度的損失，故需要運用水冷型粉碎機，如牡丹皮中的丹皮酚。部分原料黏性強，會黏附在粉碎機腔中，導致損耗較大，實際操作的解決辦法一般為使原料去黏性或將原料進行冷凍后粉碎，如黏米。

④混合參數的選擇：混合可以采用不同的方法，同一種混合機也存在不同規格，無論采用何種方法都需要設置一個混合時間限度。混合時間過短則混合不均勻，導致加黏合劑時各物料的充分接觸使制成的丸劑的致密性不均一；混合時間過長若產熱則會導致物料中易揮發物質揮發，可能造成后期產品不合格。

(3)起丸模工序

起丸模是用水的濕潤作用誘導出粉末的黏性，水可以溶解粉末中的黏液質、糖、淀粉、膠質等，從而產生黏性、促進黏合聚力。起丸模以方中黏性適中粉末，黏性大的粉末加液體時，先濕潤部分產生黏性加強，易相互黏結成塊，且不易撞散開。

起丸模是水泛丸的基礎，也是水泛丸制備的關鍵技術，操作人員須做到以下幾點：①起模丸的大小要求均勻，通常過篩選掉大的、除去小的、保留中間的，力求將模丸的大小誤差控制在較低限度(一般為3~5g以內)。②掌握好用水量和粉量，模丸的干濕度要求均勻，以不黏結成團為宜，涂水要分布均勻，否則水多的地方粉末和小丸粒會緊粘匾上，不能分開和難撞散；加粉量由施水量確定，加粉過多，會出現多余粉末不粘附在丸粒上面而游離在小丸粒之間；加粉過少，易造成水丸粒相互黏連成團塊；只有加粉均勻，才可不會出現異形的丸模。③計算好所生產產品的模丸用量。

丸粒在增大過程中的特性：丸模起點前，開始水粉輪換加入，匾旋轉時，顆粒會被吸附在匾刷水區，需要借助于刷子刷下。隨著顆粒的增大、旋轉到刷水區時被匾吸附得越來越少，丸粒不吸附匾時就能通過多途徑阻止新顆粒的產生從而固定丸模數。丸模起點后，不管是加粉或加水，每次匾旋轉結束，小的丸模都易在下層、黏粒(把丸)都易在上層，小丸粒易吸附到水及粉，這有利于小丸粒快長而均勻。

(4)制丸工序

①泛丸中基本動作及作用

a.團(南方)旋(北方)：團即讓丸在匾中朝一定方向做大規模的繞圈運動，要求用力適中，操作匾在來回扯動中帶有定的旋轉動作，并配合靠胯和送胯；團主要用來使整匾丸粒均勻吃水吃粉，搓圓搓緊；旋用手執匾一端向上方擁推，另一手向后拉，使丸粒在匾內做圓周滾動，丸粒達到光滑圓整，粉末固定不掉，粘附在匾內的粉末或賦形劑也與丸粒撞碰結合。

b.揉：揉即讓丸在匾的一側做小規模的繞圈運動。要求用力較小，只需輕輕旋轉匾，也可不必靠胯送胯，揉主要用來使丸分層(大丸在上、小丸在下)，以保證小丸充分吃粉，也可使丸粒表面細膩光滑。

c. 撞(闖) ：撞即讓丸撞擊匾或相互劇烈碰撞，要求用力要大，扯動匾時，或帶一 定的旋轉動作，密切配合靠胯送胯。撞可用來撞散團塊、撞擊棱角、撞緊丸等。摔(跌)：通過泛制的丸粒，質地疏松，一般需經過摔的動作，即用兩手執匾、稍旋起泛匾的前端，使丸粒拋起由前向后摔跌而使丸粒緊實。中凈環球凈化可提供無菌車間、潔凈室的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

d.翻：將泛匾下方的丸粒，拋起翻向匾上方，稱為前翻，反之稱后翻。這樣使大小丸粒分開，便于將粉末加于小丸粒上，而使丸粒均勻加大。

e.手工泛丸的姿勢：首先要求腰板挺直，手掛匾時，兩腿自然分開，一條腿位置靠前，以便隨時送出胯部，可控制丸短線運動，胯部將協助完成泛丸的團揉操作。手拉匾時，突然靠胯部或上身用力，可使匾立即靜止而丸由于慣性仍然保持運動狀態，從而使之撞擊、翻邊等動作自如連貫。泛丸時這4種動作要交替進行，這不但是保證泛丸質量的需要，而且可使身體不同部位的運動肌輪流用力和休息，不易疲勞。

②泛丸注意事項

a.掌握加水和加粉量。由于水的濕潤作用和包衣鍋轉動擠壓使粉末黏合成丸，有些材料黏性大，如果加水快而加粉速度慢，就會延長成丸時間致其黏合緊密，丸干燥后質體堅硬，不利于水分滲入而影響溶散時限。一般以表面均勻濕潤和每次所加粉全部黏附為宜，含黏性成分多的水丸，含水量對其溶散時限影響較大。當然并非含水量越高越好，過高則易產生霉變，不利儲存，一般不宜超過8%。含纖維性較多的粉，加水量宜多些；含黏性成分較大的粉，加水量宜少些，隨著丸粒的增大逐漸增加加水量和加粉量。

b.加粉后應輕揉，以免粉塵飛揚損耗和影響分布均勻，加水后要用力滾，可避免粘連，并使丸粒表面均勻濕潤；若出現粘塊可在加粉后一邊翻揉， 邊用手在匾內輕輕揉搓， 使其脫落。

c.如遇到用水為濕潤劑致黏合力太強而泛丸困難者，可用酒或不同濃度的乙醇；如遇到黏性太差而無法成型的粉，可在水中適當添加糊精以增加黏性。量較少的貴重材料及含有芳香揮發性或特殊氣味或刺激性極大的物品，盡量分別粉碎后泛于丸子的中層，可避免揮發或掩蓋不良氣味，發揮較大效用。

d.如有過多的細丸粒和不成型的或較大的丸粒，在剩余足夠粉末的情況下，可將其加水打成漿糊再泛制在丸上；若剩余粉末不多了，可將其干燥、打粉，重新泛在丸粒上。

e.丸粒大小明顯不均勻時，在成型階段每次加粉前可將丸粒滾揉至匾的一邊，并將這邊急速翹動，使丸粒揚起，擺平匾，這樣滾揉在下面的較小的丸粒被翻到上面，將粉末加在上面，可增加小丸粒黏附粉末的機會，縮小粒度差，使丸粒盡可能大小一致。

f.泛丸速度：泛丸時間越長，材料與黏合劑或濕潤劑作用時間就越長，使丸質過于緊密，也是使材料粉粒內的黏性物質較易溶出而增大黏性，給崩解帶來不利影響。因此，當起好模后，就要嚴格掌握泛丸速度適中，不得過慢，也不要過快。在生產過程中，常見同樣的粉末，相同的工藝條件、熟練地操作工，因丸成型較快而得到較易崩解的丸。反之非熟練操作工，常因成型速度過慢，丸在泛丸機內滾動時間過長而致崩解時間延長。所以，泛丸速度也是影響崩解時間的一項重要因素。

(5)干燥工序

①晾曬。水泛丸制備成功后，干燥前將丸均勻地攤放在架上，丸不能堆放過厚，干燥過程中要經常篩動翻面：一是防止丸擠壓變形；二是防止丸之間不透氣，而導致丸烘干不均勻；三是縮短了丸干燥時間，提高了成品率。

②不同的品種根據處方的理化性質及實際需要選擇適宜的干燥設備，如滾筒式干燥機、控溫房、熱風循環干燥烘箱等。

③干燥溫度、干燥程序及干燥時間是影響水丸溶散時限的主要因素之一。干燥溫度過高，升溫過程過短、速度過快或干燥時間過長等，都會導致淀粉糊化，或蛋白質凝固，或樹脂、油脂氧化等，在水丸內部形成隔離層、毛細管堵塞等不利于水分滲入狀況，造成崩解時間延長，甚至超時限。一般水丸干燥溫度可控制在60~80℃，干燥時間在8~12h之間較宜。富含黏液質成分或油脂、樹脂成分，以及揮發性成分材料的水丸，宜采用低于60℃條件下干燥，還可以采用“低-高-低”的方法干燥水丸，使其內部水分逐步向外擴散，有利于充分干燥和確保其崩解時限達標。

(6)闖亮工序

闖亮遇到的問題主要是磨損、粘丸、外觀不光滑等。

①磨損：包衣機原理基本相同，構造基本相同，基丸在包衣過程中均會有些損傷，負重越大的包衣機產生的力越大，越易磨損。磨損的主要原因包括：

a.處方：水泛丸的顏色分為多種，根據不同的顏色選擇不同的包衣輔料，無論是滑石粉包衣、水包衣、石蠟包衣還是其他溶劑包衣，工藝均為包衣液先與基丸接觸潤濕后，將包衣溶劑蒸發留下包衣材料。處方中若有與溶劑接觸后快速吸收且迅速變軟的成分(如大比例的微晶、淀粉等)，會在瞬間被其他丸或鍋壁的力刮去表面部分造成磨損。

b.經驗：不同的操作人員包出的丸有差異，因為包衣過程中從預熱到首次噴漿再到持續包衣都需要不停檢查外觀，及時調整鍋速、進風溫度。

②粘丸：粘丸的原因是包衣液中的溶劑部分沒有快速蒸干，由于包衣液黏度很大，會造成粘丸，所以包衣過程中應密切注意丸溫度，不能過低，噴漿不能過大。

③外觀不光滑：與包衣材料的細度、配制包衣液攪拌時間有關，配制包衣液需充分攪拌使包衣材料溶解。

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