凍干粉針劑GMP車間設(shè)備工藝

一、凍干粉針劑GMP車間生產(chǎn)工藝流程

首先對凍干箱進(jìn)行清洗，接著是滅菌，滅菌之后應(yīng)做漏率檢測，即壓塞波紋管和蘑菇閥波紋管的完整性檢測，再進(jìn)行系統(tǒng)的漏率檢測，證明系統(tǒng)真空良好，產(chǎn)品才能進(jìn)箱；如果凍干機(jī)不帶在位清洗和在位滅菌系統(tǒng)，則需人工清洗，并用其他合適的方法進(jìn)行滅菌，整個凍干周期分為裝料、預(yù)凍、抽空、干燥、壓升、預(yù)放氣、壓塞、放氣、存儲、出料等，在自動運行模式下，凍干周期按上述步驟自動執(zhí)行。

在產(chǎn)品分裝進(jìn)箱完畢之后，進(jìn)行產(chǎn)品的預(yù)凍，升華干燥(第一階段干燥)和解吸干燥(第二階段干燥)，在預(yù)凍結(jié)束之前約1h，要使冷阱提前降溫到-40℃以下的低溫，然后啟動真空泵，抽空冷阱和凍干箱，當(dāng)凍干箱的真空達(dá)到0.1mbar 后升華開始，對產(chǎn)品進(jìn)行加熱，升華結(jié)束之后，提高產(chǎn)品溫度進(jìn)入解吸干燥階段，直至產(chǎn)品達(dá)到合格的殘余水分含量之后，干燥結(jié)束。

產(chǎn)品干燥結(jié)束之后，根據(jù)要求進(jìn)行真空壓塞或充氮壓塞。如果是真空壓塞，則在干燥結(jié)束后立即進(jìn)行；如果是充氮壓塞，則需進(jìn)行預(yù)放氣，使氮氣充到設(shè)定的壓力，一般在500~ 600mmHg，然后壓塞，壓塞完畢之后放氣到大氣壓出箱，出箱后繼續(xù)后續(xù)操作。檢驗濾器完整性中的濾器是凍干機(jī)的進(jìn)氣口無菌過濾器，如果進(jìn)氣過濾器的完整性測試通不過的話，該批產(chǎn)品屬于報廢產(chǎn)品，因此有些凍干機(jī)安裝兩個進(jìn)氣過濾器，串聯(lián)使用；兩個過濾器完整性檢測同時不合格的概率極小。

二、凍干粉針劑GMP車間設(shè)備

西林瓶凍干粉針劑設(shè)備在西林瓶小容量注射劑設(shè)備的基礎(chǔ)上增加了凍干機(jī)及自動進(jìn)出料系統(tǒng)。

      三、凍干粉針劑GMP車間設(shè)備安裝區(qū)域及工藝布局

西林瓶凍干粉針劑設(shè)備安裝時要注意以下幾點:

①林瓶清洗機(jī)與隧道式滅菌干燥機(jī)為聯(lián)線生產(chǎn)，清洗機(jī)的進(jìn)瓶區(qū)可安裝在D級潔凈區(qū)，隧道式滅菌干燥機(jī)的出口與灌裝機(jī)的前轉(zhuǎn)盤連接，為A級潔凈區(qū)。

②灌裝區(qū)域為凍干制品生產(chǎn)的核心區(qū)域，一般設(shè)計為 B級背景下的局部A級環(huán)境。灌裝機(jī)轉(zhuǎn)運的全過程均處于A級層流保護(hù)下，液體從轉(zhuǎn)運罐通過管路分配系統(tǒng)，由灌裝泵和灌裝針將液體注入西林瓶后半壓塞，同時完成裝量抽樣檢測，整個過程在傳送中無停頓地連續(xù)完成。

③真空冷凍干燥機(jī)簡稱凍干機(jī)，由前箱、后箱和輔助機(jī)組組成。凍干機(jī)整體安裝于一般生產(chǎn)區(qū)，自動進(jìn)出料系統(tǒng)安裝在灌裝區(qū)；前箱與灌裝間連接的部位開門，裝有液體的半加塞的西林瓶，通過自動進(jìn)出料系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到凍干機(jī)內(nèi)完成冷凍干燥，凍干成粉末后壓塞，再通過自動進(jìn)出料系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)操作，全程始終在A級保護(hù)下進(jìn)行。

④注射用無菌分裝產(chǎn)品在制劑方面的工藝較簡單，即經(jīng)無菌原料或者無菌原料和輔料的混合物分裝進(jìn)入西林瓶，壓塞、軋蓋、貼標(biāo)、裝盒、裝箱等。無菌粉末的分裝使產(chǎn)品暴露，灌裝通常在A級單向流區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，分裝和壓塞之間的時間間隔應(yīng)較小化。

⑤由于壓塞后的西林瓶在軋蓋之前，被視為沒有完全密封，因此軋蓋區(qū)般為 C級背景下的局部A級環(huán)境，西林瓶在軋蓋前要始終處于A級層流保護(hù)。鋁蓋軋蓋過程中會產(chǎn)生大量鋁屑，需要安裝適當(dāng)?shù)牟秹m裝置，以避免鋁屑的影響。

四、生產(chǎn)控制要點

1. 西林瓶洗烘灌封工序控制要點

①西林瓶清洗機(jī)、隧道式滅菌干燥機(jī)和灌裝機(jī)為聯(lián)動生產(chǎn)：西林瓶清洗機(jī)的清洗水壓、水溫和清洗針與瓶的相對位置是保證清洗效果的重要因素。

②滅菌隧道預(yù)熱段、滅菌段和冷卻段高效過濾的泄漏率和風(fēng)速需要定期監(jiān)測，滅菌隧道通過調(diào)整排風(fēng)風(fēng)機(jī)的運轉(zhuǎn)頻率，控制隧道內(nèi)壓差對外保持相對正壓。滅菌隧道各段高效過濾器前后的壓差變化，是評價過濾器堵塞的重要指標(biāo)，需要隨時觀察和記錄。

③灌裝區(qū)域為凍干產(chǎn)品的核心區(qū)域，需要時時監(jiān)控A級環(huán)境的壓差、風(fēng)速、塵埃粒子數(shù)、沉降菌、浮游菌等動態(tài)監(jiān)測項目。灌裝機(jī)的灌裝泵可以采用柱塞泵或蠕動泵，灌裝精度一般優(yōu)于1%。中凈環(huán)球凈化可提供GMP車間、凈化工程的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

2.真空冷凍干燥工序控制要點

①由于凍干機(jī)在生產(chǎn)時，需要長時間處于真空狀態(tài)下，因此凍干機(jī)的真空泄漏水平越高，對于產(chǎn)品的無菌保證水平越好，一般真空泄漏率會優(yōu)于0.02Pa . m³/s，從常壓到達(dá)10Pa的時間應(yīng)小于30min，極限真空可以達(dá)到1Pa以下。

②凍干機(jī)的板層控溫精度應(yīng)達(dá)到±1℃，板層內(nèi)溫度分布及板層間溫度差異也應(yīng)達(dá)到±1℃的水平。凍干機(jī)板層降溫從20℃到-40℃，降溫時間應(yīng)小于30min，后箱的極限溫度應(yīng)低于70℃。

③采用自動進(jìn)出料裝置的凍干機(jī)，板層平整度應(yīng)達(dá)到0.5mm/m的水平，板層的定位精度應(yīng)達(dá)到±0.5mm以內(nèi)，保證板層與自動進(jìn)出料系統(tǒng)的平穩(wěn)對接。

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