無菌制劑無塵車間生產設備

無菌產品包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等，無菌制劑的生產工藝一般分為滅菌工藝和無菌生產工藝。無菌產品通常要求在嚴格的生產環境中進行產品灌裝和容器的密封，結合后續的最終產品的滅菌工藝確保無菌水平。尤其是無菌生產工藝，容器和密封組件首先以適當的方式分別滅菌和除熱原，然后在層流保護下進行灌裝和密封。相對于最終滅菌工藝，其風險點更多，需要嚴格控制每個工藝操作步驟的無菌狀態。

常見的無菌制劑分為水針劑和粉針劑兩種，通用生產設備包括配制罐、除菌過濾、滅菌設備、洗烘灌、清洗設備、隔離器設備。對于凍干制劑，還包含凍干機、洗瓶、烘干、灌裝設備，通常為聯動運行。

（1）配制罐

溶液的配制是按照工藝規程要求把各活性成分、輔料以及溶解成分進行配制，并按順序進行混合，制成批配制溶液，以待下一步的灌裝。配制可以包括固體活性成分的溶解，或者簡單的液體混合，還可以包括更為復雜的操作，例如乳化或者脂質體的形成。液體制劑應用注射用水作為溶劑，或使用適量的有機溶劑。

通常分為一步配制和兩步配制（濃配和稀配)。

（2）選烘灌聯動線

無菌制劑所用的包裝容器主要有西林瓶、安瓶瓶等。對這些容器進行清洗的設備是洗瓶機，包括上瓶單元、理瓶單元、超聲波清洗單元、吹洗單元、出瓶單元等，清洗步驟分為預洗、純化水清洗和注射用水清洗。清洗干凈的容器在層流保護下進人隧道除熱原烘箱進行干燥和除熱原，隧道烘箱可以采用單向流也可采用熱輻射裝置，不管采用哪種方式，一般都分為預熱段、高溫滅菌段和冷卻段，容器在隧道滅菌段結合設定溫度和停留的時間達到所需的滅菌和除熱原效果。容器在冷卻段降溫到不能響灌裝產品質量的溫度，在層流的保護下進人灌封機。

無菌生產灌裝封口單元為高風險操作，均需要在層流保護下進行，通常為半隔離系統，除非有故障需要處理，人員不應進入灌封區域。通常包括灌裝單元、壓寨單元、軋蓋單元(或者封口單元)，裝量控制通常分為體積控制或重量控制兩種模式。中凈環球凈化可提供GMP車間、無塵車間、微生物實驗室的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

（3）凍干機

冷凍干燥是指將被干燥含水物料冷凍到其共晶點溫度以下，凝結為固體后，在適當的真空度下逐漸升溫，利用水的升華性能使冰直接升華為水蒸氣，再利用真空系統中的捕水器將水蒸氣冷凝，使物料低溫脫水而達到干燥目的的一種技術。該過程常包括三個步驟即預凍、一次干燥（升華）和二次干燥（解吸附）。生產工藝一般包括以下步驟。

①將賦形劑溶解于適當的溶劑中，通常使用注射用水。

②通過 0.22μm 除菌過濾器進行除菌。

③灌裝到各個已滅菌的容器中，并在無菌條件下進行半壓塞。

④在無菌條件下將半壓塞后的容器轉移至凍干箱內。

⑤溶液的預凍：將半壓塞后的容器置于凍干箱的隔板上面。

⑥箱體抽真空并對隔板升溫，以便在冷凍狀態下通過升華除去水分。

⑦全壓塞密封：通常由安裝在凍干機內的液壓式或螺桿式壓塞裝置完成。

（4）滅菌設備

滅菌是應用物理或者化學方法去除微生物繁殖體或者芽孢，使其達到無菌的處理手段，最大限度地提高無菌制劑的安全性，物理滅菌法是利用蛋白質與核酸具有遇熱、射線等不穩定的特性，利用加熱，射線和過濾來去除微生物，包括干熱滅菌法、濕熱天菌法、除菌過濾法和輻射滅菌法等。化學滅菌法指化學品直接作用于微生物而將其殺滅的方法，分為氣體滅菌劑和液體滅菌劑。無論何種滅菌方法，無菌保證水平一般要求達到10^-6即含量為 10⁶等級活菌滅菌后存活不超過1個。

①濕熱滅菌法    濕熱滅菌法是指裝載物品在滅菌器內利用高壓蒸汽加熱一定溫度來殺死微生物，具有穿透力強、傳導快、滅菌能力更強、無殘留、不污染環境的優點，是行業推薦的滅菌方法。一般又分為脈動真空滅菌程序、混合蒸汽-空氣滅菌程序、過熱水滅菌程序等，根據不同的滅菌物品來選擇。濕熱滅菌的溫度一般不會很高，比如 115℃、121℃、134℃等。

②干熱滅菌法    干熱滅菌法是指裝載物品在滅菌器內利用電加熱器達到一定溫度來殺死微生物，一般用于耐高溫物品的滅菌，如玻璃、金屬設備、器具等不需要濕氣穿透的物晶滅菌，不適用于橡膠、塑料及大部分的滅菌。通常滅菌溫度要高于 160℃，高于 250℃能用于除去熱原。

③輻射滅菌法    輻射滅菌法是利用 γ射線、X 射線和粒子輻射處理裝置，來滅微生物的滅菌方法，適用于不耐熱物品的處理，而且可以包裝后進行滅菌。④除菌過濾法     過濾除菌法的關鍵設備是過濾器，一般用于液體物料的過濾除菌。除菌過濾器除了要保證能夠達到 10^-6的無菌保證水平外，還需要保證制備材料的安全性、與料液的相容性、細菌截留效率、使用前后的結構完整性等。通常認為標稱精度為 0.45μm 以上等級的過濾器才能作為除菌過濾器使用。

⑤化學滅菌法    化學滅菌法是一種低溫滅菌方法，適用于不宜用其他方法滅菌的、熱敏感的產品或者部件，如塑料瓶、橡膠管、狹窄空間滅菌等。常用的方法有環氧乙烷，過氧化氫、強酸強堿等。

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